众所周知,肠道微生物组(即肠道菌群)是人体内最大的细菌“蓄水池”,与人类健康密切相关,并已被认为是导致肥胖症、代谢综合征、炎症性疾病、自身免疫疾病,以及抑郁症等精神类疾病的“始作俑者”。

此前,广泛的研究已经证实,肠道菌群的组成因人而异,健康人的具有很大相似性;而不健康的人,在细菌组成上则显示出很大差异,并因此驱动了疾病发展。对于这种导致不健康后果,领域内有一种流行的解释是“肠漏”假说,即具有潜在破坏性的细菌会逃离肠道,并在其他器官引发慢性炎症反应,从而为多种疾病埋下了“种子”。然而,驱动这一过程的因素至今还是一个谜。

北京时间7月14日,发表在《Nature》上的一项最新研究中,来自耶鲁大学的研究团队为这一谜题提供了新的见解。他们发现肠道细菌会在宿主的整个生命周期内不断适应和进化,以获得跨越肠道屏障的能力,并在肠道外的器官中持续存在,从而导致慢性炎症和相关病理,最终变得更具致病性。

此前已有大量研究证实,具有致病潜力的肠道病原菌在多种炎症相关疾病中发挥着因果作用。然而,这些被认为驱动疾病的病原菌也在健康人中被检测到,而且它们定植的时间比显性疾病发展早了几年,甚至几十年。已知遗传、肠道菌群组成,以及环境因素都可以影响宿主的疾病易感性。在病原菌驱动的炎症性疾病中,导致随机性的全部因素又会是哪些呢?

在这项新研究中,研究人员重点关注了鹑鸡肠球菌(E. gallinarum)。E. gallinarum存在于超过6%的人类肠道菌群中。此前有研究发现,它通过肠漏迁移(易位)加速了狼疮、自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎小鼠模型的发展,并且已在自身免疫性疾病患者的肝脏活检中被检测到。在实验中,研究人员首先从自身变异疾病样小鼠的肝脏和粪便中分离出E. gallinarum,并将其引入缺乏肠道菌群的无菌小鼠体内。

他们发现,随着时间推移,这些细菌分化为两个占据不同宿主相关生态位并表现出易位差异的谱系:一种与祖先菌株行为相似;而另一种则获得了基因突变,使它们能够定植在肠道粘膜内层,并在逃离肠道后持续存在于淋巴结和肝脏中。

研究人员还发现,与促进快速免疫清除的传统病原菌不同,这些易位的细菌在器官中保持半隐蔽状态,也就是说,它们可以短时间内避免被免疫系统发现;但随着时间推移,这些细菌的存在最终引发了炎症性病理,如自身免疫性疾病。这一现象至少可以部分解释为什么一些携带潜在致病菌的人从不生病,但为什么患病的风险会随着年龄的增长而增加。

研究人员表示,肠道细菌变得更具致病性的能力是由一种被称为“宿主内进化”的现象驱动的,这意味着,生活在我们肠道中的每个细菌菌种都伴随着我们的一生适应和进化。

这些发现表明,影响宿主内进化速度或轨迹的环境因素也将对细菌驱动疾病的发展产生重要影响。例如,饮食健康的人往往会在他们的肠道中形成多样化的菌群,导致许多不同菌种必须靠争夺空间和资源生存。这样一来,限制了单一菌种的规模,进而降低了潜在不健康变异菌株出现并逃离肠道的机会。然而,在多样性较低的肠道菌群中,更多的生态位可能会在肠道内形成,从而增加出现破坏性变异菌株的可能性。

值得注意的是,类似的宿主内进化情况也可能发生在人类身上。例如,从克罗恩病患者的肠粘膜与肠系膜脂肪组织中分离出来的无害梭菌(Clostridium innocuum)菌株在遗传上存在差异。粪肠球菌(Enterococcus faecalis)血源性分离株通过转录调节因子gntR的突变获得对免疫清除的抵抗力;此外,与鼻内定植菌株相比,感染金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的变异菌株在调节细菌群体感应和毒素产生的rsp或agr基因中积累了适应性突变。

研究通讯作者、耶鲁大学医学院免疫生物学系助理教授Noah Palm说:“这些细菌基本上是预先适应了在肠道以外的器官中生活。我们认为,由于非致病性菌株在个体之间传播的优先性,这一进化过程会在每个新宿主中重新开始。”

他补充说,了解宿主内进化在塑造肠道细菌行为方面的作用,将有助于科学家开发新的治疗干预措施,以限制或重定向这一过程,从而防止与 "肠漏 "有关的各种疾病的发展。

论文链接:

https://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-04949-x

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